新生兒接觸抗生素后是否會(huì)對(duì)身體發(fā)育產(chǎn)生影響?這是很多父母所關(guān)心的問(wèn)題。

剛剛出生的嬰兒極易受到侵襲性細(xì)菌感染,例如,經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)的早發(fā)型敗血癥(early-onset sepsis, EOS發(fā)病率約為 0．5‰～0．8‰ 之間,而晚發(fā)型敗血癥(late-onset sepsis, LOS)發(fā)生率則高達(dá) 0．61%～14．2%,胎齡越小、出生體重越低,發(fā)病率越高。

由于新生兒感染癥狀缺乏特異性,且病死率高,所以臨床醫(yī)生通常對(duì)疑似感染的病例經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素治療。此前有研究報(bào)道,接受抗生素治療的新生兒在出生后的頭幾周,會(huì)表現(xiàn)出腸道微生物組組成的變化,但這種暴露于抗生素后的長(zhǎng)期后果仍然未知。

今天,來(lái)自歐洲多國(guó)(包括以色列、芬蘭、德國(guó)、意大利)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),新生兒抗生素暴露與長(zhǎng)期腸道菌群紊亂有關(guān)。有意思的是,男孩在新生兒階段接觸抗生素后的頭6年體重和身高增加顯著減少,而女孩則沒(méi)有這種情況。

同時(shí),研究人員還把使用抗生素后 1 個(gè)月和 24 個(gè)月的嬰兒腸道菌群移植到雄性小鼠體內(nèi),同樣觀察到了發(fā)育遲緩的現(xiàn)象,在雌性小鼠則沒(méi)有觀察到明顯變化。該論文發(fā)表在最新一期的《自然-通訊》上。

(來(lái)源:Nature Communications)

抗生素對(duì)男孩的生長(zhǎng)發(fā)育影響更明顯

研究人員首先在芬蘭西南部出生隊(duì)列(SFBC)中調(diào)查新生兒抗生素暴露對(duì)其后 6 年生長(zhǎng)的影響,該隊(duì)列包括了 2008-2010 年在芬蘭圖爾庫(kù)圖爾庫(kù)大學(xué)醫(yī)院出生的所有 14969 名兒童。

本研究中共納入 12422 名足月單胎妊娠出生的兒童,他們沒(méi)有遺傳異�；蛴绊懮�長(zhǎng)的嚴(yán)重慢性疾病,也不需要長(zhǎng)期預(yù)防性抗生素治療。其中 1151 例(9．3%)新生兒在出生后 14 天內(nèi)使用了抗生素,根據(jù)醫(yī)院指南,絕大多數(shù)受試者接受靜脈注射青霉素和慶大霉素的聯(lián)合治療。

為了區(qū)分抗生素暴露和潛在感染的影響,抗生素治療被分為了兩組:為排除感染的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療(513 名新生兒,占研究總?cè)藬?shù)的 4．1%);因確診或臨床感染而使用抗生素(638 名新生兒,占研究總?cè)藬?shù)的 5．1%)。

圖|芬蘭西南出生隊(duì)列(SFBC)兒童的臨床特征(來(lái)源:Nature Communications)

研究人員納入了可能與新生兒抗生素接觸有關(guān)的潛在混雜因素,開(kāi)發(fā)了一套分層線性混合模型,包括兒童生長(zhǎng)、孕齡、出生體重評(píng)分、分娩方式、孕前體重指數(shù)以及產(chǎn)時(shí)抗生素治療等,作為新生兒抗生素暴露的解釋變量。

結(jié)果顯示,與未接觸抗生素的嬰幼兒相比,在生命早期暴露于短暫的經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療,或因感染而接受抗生素治療的男孩體重顯著降低,因感染而接受抗生素治療的男孩在2歲至6歲之間的身高和體重指數(shù)也顯著降低

圖|新生兒抗生素暴露與男孩體重和身高增加受損有關(guān)(來(lái)源:Nature Communications)

接下來(lái),他們?cè)谝豁?xiàng)獨(dú)立的德國(guó)母子調(diào)研計(jì)劃中同樣證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn),該調(diào)研使用的是兒童期不確定性風(fēng)險(xiǎn)早期篩查(PEACHES)隊(duì)列。

PEACHES 群體由 1707 個(gè)兒童和他們的母親組成,其中 535 位新生兒接受過(guò)感染和抗生素治療,新生兒感染和接受抗生素治療的嬰兒與未感染嬰兒在出生后 6 個(gè)月內(nèi)的母乳喂養(yǎng)率沒(méi)有差異。

與未接受抗生素治療的兒童相比,在新生兒期接受抗生素治療的男孩(而非女孩)在出生后的頭 5 年中體重和身高顯著降低。

圖|PEACHES隊(duì)列的調(diào)研情況(來(lái)源:Nature Communications)

以前的報(bào)告表明,嬰兒后期接觸抗生素可能與超重、肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但這項(xiàng)研究結(jié)果表明,在出生后接受抗生素治療的男孩在生命早期體重和身高的增加會(huì)減緩。而從新生兒時(shí)期結(jié)束一直到 6 歲前的這段時(shí)間里,抗生素使用與男孩和女孩的身體質(zhì)量指數(shù)偏高都有相關(guān)性。

研究人員認(rèn)為,抗生素使用與兒童生長(zhǎng)之間的關(guān)系,有可能取決于抗生素接觸的年齡。他們基于 SFBC 兒童隊(duì)列對(duì)抗生素購(gòu)買的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析,結(jié)果也顯示嬰幼兒在不同的年齡階段接受抗生素會(huì)產(chǎn)生截然不同的影響。

抗生素影響了那些腸道菌群?

抗生素暴露引起的腸道微生物群的紊亂,提供了新生兒抗生素暴露和生長(zhǎng)減少之間的潛在因果機(jī)制。

在芬蘭圖爾庫(kù)大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,研究人員進(jìn)一步探究了新生兒抗生素治療對(duì)腸道微生物群的長(zhǎng)期影響。共有 13 名新生兒在出生后 48 小時(shí)內(nèi)接受了靜脈注射青霉素和慶大霉素的抗生素治療。另外,從同一研究中選擇 20 名在新生兒期未接觸抗生素的足月健康新生兒作為對(duì)照組。

研究人員在 1、6、12 和 24 個(gè)月大時(shí),分別收集了兒童的糞便樣本,并通過(guò)基因測(cè)序和宏基因組學(xué)分析其糞便微生物組。

圖|抗生素暴露后嬰兒腸道細(xì)菌定植的改變(來(lái)源:Nature Communications)

結(jié)果發(fā)現(xiàn),新生兒抗生素暴露與整個(gè)研究期間腸道微生物群的顯著改變有關(guān)。

在 1-24 個(gè)月期間,腸道細(xì)菌組成逐漸變化,反映了未接觸新生兒抗生素的兒童腸道微生物組的成熟(如上圖的 a 和 c 所示),而暴露于抗生素的新生兒,則表現(xiàn)出微生物群隨著時(shí)間的推移而緩慢擴(kuò)張,且以一種獨(dú)特且組織較少的模式(如上圖的 b 和 d 所示)。

在1個(gè)月大時(shí),與未接觸抗生素的嬰兒相比,接受抗生素的嬰兒的腸道微生物群豐富度顯著降低。有趣的是,在 6 個(gè)月大時(shí),接受抗生素治療的嬰兒達(dá)到了對(duì)照嬰兒的同等豐富度水平,在 12 個(gè)月和 24 個(gè)月大時(shí),接受抗生素治療的兒童微生物群豐富度卻要明顯高于對(duì)照兒童。

進(jìn)一步分析表明,抗生素治療對(duì)嬰幼兒體內(nèi)的雙歧桿菌屬的影響最大,這種影響一直持續(xù)到 24 個(gè)月大。雙歧桿菌在整個(gè)嬰兒期都非常豐富,尤其是在哺乳期,此后會(huì)隨著嬰兒斷奶和飲食擴(kuò)展到固體食物,雙歧桿菌顯著減少。

正如預(yù)期的那樣,研究人員發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌在 1 月和 6 個(gè)月大時(shí)占總序列的約 50%,而在 12 個(gè)月和 24 個(gè)月大時(shí)未接觸新生兒抗生素的嬰兒中,雙歧桿菌占總序列的約 25–30%。在所有四個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)中,接受抗生素治療的嬰兒糞便雙歧桿菌特征的多樣性均低于健康對(duì)照組。

這些結(jié)果表明,新生兒接觸抗生素對(duì)腸道雙歧桿菌有長(zhǎng)期的有害影響,即使在接觸抗生素 24 個(gè)月后也可以被檢測(cè)到。

為了確定新生兒抗生素暴露、長(zhǎng)期腸道菌群紊亂和生長(zhǎng)減退之間是否存在因果關(guān)系,研究人員進(jìn)行了從抗生素暴露和未暴露嬰兒到無(wú)菌(GF)小鼠的糞便菌群移植(FMT)實(shí)驗(yàn)。

在 43 天的觀察期內(nèi),接受抗生素治療 1 個(gè)月后嬰兒 FMT 的雄性小鼠,與接受健康嬰兒 FMT 的雄性小鼠相比,相對(duì)體重增加顯著減少,而這些對(duì)雌性小鼠的生長(zhǎng)沒(méi)有產(chǎn)生影響。值得注意的是,當(dāng)對(duì)暴露于抗生素 24 個(gè)月后采集的樣本進(jìn)行 FMT 實(shí)驗(yàn)時(shí),在雄性小鼠中仍觀察到生長(zhǎng)損傷情況。

這些結(jié)果表明,在新生兒接受抗生素治療后,男孩的生長(zhǎng)減少和腸道微生物群的長(zhǎng)期紊亂是有因果關(guān)系的。

限制嬰幼兒抗生素使用任重道遠(yuǎn)

研究人員表示,這項(xiàng)工作的意義,揭示了在新生兒期、嬰兒期、兒童期使用抗生素對(duì)孩子生長(zhǎng)造成的長(zhǎng)期影響。

在因疑似感染而接受經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的男孩中,生長(zhǎng)明顯減少,而接受完整療程抗生素治療的新生兒的生長(zhǎng)障礙則更為明顯,這是一種新的因果劑量反應(yīng)關(guān)系。

新生兒抗生素暴露與兒童生長(zhǎng)受損之間的潛在因果關(guān)系,可能是由抗生素引起的腸道微生物群的紊亂介導(dǎo)的,腸道微生物在消化食物和調(diào)節(jié)腸道能量獲取,以及宿主的能量代謝和飽腹感方面發(fā)揮著重要作用。

本研究中,在出生后第一天便接觸抗生素的嬰兒中檢測(cè)到顯著改變的腸道微生物組,其特征是發(fā)育不規(guī)則,特別是雙歧桿菌物種的豐度和多樣性減少,這些數(shù)據(jù)擴(kuò)展到糞便樣本實(shí)驗(yàn)觀察,直到 24 個(gè)月大時(shí),雙歧桿菌的顯著減少仍然很明顯。

同時(shí)研究結(jié)果表明,新生兒時(shí)期接觸抗生素可能與生長(zhǎng)發(fā)育遲緩有因果關(guān)系,但嬰兒期和兒童期后期使用抗生素可能產(chǎn)生相反的效果,并增加肥胖或超重的風(fēng)險(xiǎn),尤其是男孩。

這些數(shù)據(jù)可以解釋為,嬰幼兒暴露于抗生素的時(shí)間和類型可能對(duì)腸道微生物群發(fā)育和兒童生長(zhǎng)影響起到了決定性因素,在小鼠實(shí)驗(yàn)中同樣有效。

因此研究人員認(rèn)為,新生兒在暴露于抗生素治療后,其腸道微生物組缺陷可能會(huì)在出生后的頭6年損害身高和體重增加,從而帶來(lái)長(zhǎng)期的生理影響。因此,對(duì)新生兒抗生素使用不當(dāng)可能產(chǎn)生有害后果,例如增加兒童生長(zhǎng)發(fā)育不良、神經(jīng)發(fā)育不良以及身體代謝不良等風(fēng)險(xiǎn)。

此外,該論文也指出,新生兒抗生素暴露對(duì)長(zhǎng)期健康的影響仍需要進(jìn)行詳細(xì)的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究,在臨床環(huán)境中,也需要快速準(zhǔn)確地識(shí)別細(xì)菌感染的新生兒,以限制這些易受感染者使用抗生素。