近幾日,國內某明星代孕事件一直鬧得沸沸揚揚。受到該事件的影響,國內輔助生殖第一股“錦欣生殖”也在事件爆出當天1月18日迎來了猛漲,并連漲3天,截至1月22日,事件已發(fā)酵一周,錦欣生殖周漲幅也超過了26%。

代孕并不等同于輔助生殖(ART),輔助生殖只是代孕必須借助的技術手段。在輔助生殖技術加持下,患者夫婦在完成體外受精(IVF)-試管嬰兒后,胚胎會被移植回提供卵細胞的母親子宮內,正常發(fā)育生產。而在這個過程中,如果胚胎移植到的是第三方女子的子宮內孕育,就屬于代孕行為。人類代孕從技術層面來講,已經實現完全可操作,但是從法律與道德層面來看,代孕在我國無疑是違法且不被認可的行為。

早在2001年,原衛(wèi)生部頒布的《人類輔助生殖技術管理辦法》,與2003年頒布的《人類輔助生殖技術與人類精子庫倫理原則》中就明確指出,醫(yī)療機構和醫(yī)務人員不得實施任何形式的代孕技術。禁止代孕不僅是對弱勢婦女、兒童群體利益的保護,同時也是對輔助生殖行業(yè)規(guī)范化發(fā)展的一道警鐘。

輔助生殖行業(yè)在中國是一個市場化程度與成熟度正在逐步完善的醫(yī)療垂直細分賽道,覆蓋了治療服務、醫(yī)療耗材、生物醫(yī)藥及遺傳檢查等多個子領域。該行業(yè)不同于其他醫(yī)療垂直細分賽道,醫(yī)藥關注的是人類的壽命,而輔助生殖關注的是人類的生育、人類的繁衍。生育問題一直是全人類的話題,背后的人口組成甚至預示了一個國家的未來發(fā)展。

近年來,中國不斷放寬生育政策,從開放二胎,到解放三胎,這正是社會人口老齡化趨勢加劇之下政府采取的應對之策。雖然國家已經從政策層面全面支持國民生育,但是隨著現代社會國民生活壓力的增大、生活環(huán)境及飲食健康等多方面因素的消極影響,民眾“不愿生”與“不能生”成為了立在全面放開生育面前的兩座大山�！安辉干�”需要的是國家各項生育配套與制度改革去解決,而對于“不能生”的核心原因——不孕不育,則需要依靠輔助生殖技術去攻克。也就是說,輔助生殖在我國主要是解決患者夫婦的不孕不育問題,而不是作為代孕或者胚胎性別挑選的工具。

我們將中國近年來對輔助生殖行業(yè)的監(jiān)管進行了簡單梳理,以及參考歐美,窺見中國ART的發(fā)展未來。

1、中國輔助生殖行業(yè)的宏觀政策邊界

2、輔助生殖上游器械臨床豁免加速審批

3、歐美ART行業(yè)監(jiān)管對中國的參考價值

2份管理辦法與2份技術規(guī)范,劃定中國輔助生殖實施邊界

我國對輔助生殖行業(yè)的系統性規(guī)范從2001年頒布首個《人類輔助生殖技術管理辦法》開始,在該則管理辦法中,首章總則就強調了“禁止以任何形式買賣配子、合子、胚胎。醫(yī)療機構和醫(yī)務人員不得實施任何形式的代孕技術”,為中國的輔助生殖行為劃清了基本實施邊界。

中國頒布的輔助生殖法規(guī)文件

該管理辦法自2001年8月1日開始實施,對需要開展輔助生殖的醫(yī)療機構需要滿足的條件,以及審批流程進行了指示,再對實施過程、違反處罰等做了系統性的說明。同時,《人類精子庫管理辦法》也在同期頒布,旨在輔佐人類輔助生殖技術安全、有效應用和健康發(fā)展。

《人類精子庫管理辦法》對我國衛(wèi)生資源、對供精的需求、精子的來源、技術條件等實際情況,制訂人類精子庫設置規(guī)劃。人類精子庫批準證書每2年校驗一次,供精者應當是年齡在22-45周歲之間的健康男性,且只能在一個人類精子庫中供精,不得提供超過5名以上婦女受孕等具體指示。

《人類輔助生殖技術管理辦法》與《人類精子庫管理辦法》是奠定我國輔助生殖基礎框架的“兩大辦法”�！皟纱筠k法”頒布后,進一步具體的“兩大技術規(guī)范”也相應出爐——《人類輔助生殖技術規(guī)范》與《人類精子庫基本標準和技術規(guī)范》。

2001年國衛(wèi)科教頒布“兩大技術規(guī)范”在2003年經歷過一次修改,最終在2003年的修訂的《人類精子庫基本標準和技術規(guī)范》版本中對開展輔助生殖的機構設置條件、在編人員、場地、設備、做出了明確要求,并劃線任何生殖機構每年所實施的體外受精與胚胎移植及其衍生技術不得超過1000個取卵周期,并且嚴禁三胎及以上的妊娠分娩。

同時,該技術規(guī)范明文指出:實施技術人員禁止無醫(yī)學指征的性別選擇、禁止實施代孕技術、禁止實施胚胎贈送、禁止以生殖為目的對人類胚胎進行基因操作、禁止人類與異種配子的雜交、禁止開展人類嵌合體胚胎試驗研究、禁止克隆人等15項禁止條例,為輔助生殖的操作畫出了明確邊界。

而另一則《人類精子庫基本標準和技術規(guī)范》則具體細化了人類精子庫的設置條件與管理要求;同年,國家也從倫理方向頒布了《人類輔助生殖技術和人類精子庫倫理原則》,奠定了開展輔助生殖的理論基調。

規(guī)范之下的中國ART市場:上游器械臨床豁免,加速國產品牌落地

在國家出臺了一系列宏觀輔助生殖管理文件后,中國的輔助生殖行業(yè)大致劃分為了上游供應器械耗材、檢查技術/試劑、生物醫(yī)藥的醫(yī)療企業(yè),與下游開展輔助生殖的醫(yī)療機構。據統計,目前中國經批準開展人類輔助生殖技術的醫(yī)療機構總計517家,經批設置人類精子庫的醫(yī)療機構總計27家,皆分布于各大省市。

國內輔助生殖上下游布局

上游ART相關的生物醫(yī)藥與普通新藥審批流程一致,這里不做過多解讀。我們主要關注ART上游的器械耗材的審批,以及遺傳檢查/檢測試劑的審批管理。

器械耗材與檢測試劑都屬于NMPA的醫(yī)療器械審批類目,但他們的審批不同于醫(yī)藥基本已經系統化、流程化(臨床前→IND→臨床1期2期3期試驗→DNA)的審批模式,醫(yī)療器械由于不同產品跨度大,依據使用安全性遞減順序分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械,其中Ⅰ類醫(yī)療器械是全面臨床的,Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械主要根據是否納入NMPA發(fā)布的《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》(后簡稱:免臨床目錄)中判斷,是否需要開展臨床試驗。但是,醫(yī)療器械的臨床設計往往相對簡單,主要都是針對支持產品上市前的注冊臨床。

一、中國對ART相關檢測試劑的監(jiān)管

根據《醫(yī)療器械分類目錄》(2017年第104號),輔助生殖器械分類代碼是18-07,其中液體類產品和輔助生育激光系統為Ⅲ類,其他均為Ⅱ類。這里值得一提的是,輔助生殖檢測試劑其本質來說是屬于基因測序的IVD試劑盒,國家對其的器械分類仍屬于Ⅲ類醫(yī)療器械。

ART相關遺傳檢測試劑盒被納入國家Ⅲ類醫(yī)療器械目錄

而在2020年2月,貝康基因的PGT-A試劑盒(胚胎植入前染色體非整倍體檢測試劑盒)就率先獲得了NMPA的Ⅲ類醫(yī)療器械認證(國械注準:20203400181),成為國內首家獲得ART遺傳檢查試劑批件的醫(yī)療公司。試劑盒的獲批有助于ART的胚胎植入前染色體非整倍體檢測試的大規(guī)模應用,也是在同年,國家藥監(jiān)局綜合司關于發(fā)布YY/T 0506．8—2019《病人、醫(yī)護人員和器械用手術單、手術衣和潔凈服 第8部分:產品專用要求》等24項醫(yī)療器械行業(yè)標準的公告(2019年第60號)中也將PGT-A試劑盒納入國家強制性醫(yī)藥行業(yè)標準。

隨著PGT-A試劑盒的帶頭,可以預見,未來ART相關遺傳檢測包括PGS、PGT-SR等也將進一步規(guī)范化,納入國家Ⅲ類醫(yī)療器械的審批監(jiān)管中。

值得一提的是,上游的ART遺傳檢測解決方案供應商,除了提供IVD試劑盒的商業(yè)途徑,他們目前還可以采取第三方醫(yī)學檢驗的方式為下游輔助生殖中心賦能。例如億康基因在輔助生殖領域的布局,就是對涉及ART全流程中遺傳檢測項目的全覆蓋,輔助生殖中心的遺傳檢測需求可以通過與億康基因這類第三方醫(yī)學檢驗合作得以滿足。

二、中國對ART相關器械耗材的監(jiān)管

2001年至2003年間,中國制定的輔助生殖技術與人類精子庫相關的管理辦法、技術規(guī)范、基本標準與倫理原則,成為了后續(xù)輔助生殖行業(yè)發(fā)展的指導標準。同時,國家食品藥品監(jiān)督管理總局(NMPA)關于醫(yī)療器械注冊申報也出示了一系列指導原則,進一步規(guī)范了ART的臨床應用。自2015年后,輔助生殖類器械相關的專門法規(guī)文件和標準陸續(xù)出臺,截至目前,已發(fā)布了以下指南文件和行業(yè)標準:

國家藥監(jiān)局頒布的輔助生殖類器械相關的法規(guī)文件

由此可見,國內目前已發(fā)布的技術審查指導原則和標準并未覆蓋所有的輔助生殖醫(yī)療器械產品,特別是行業(yè)標準,僅兩個Ⅱ類產品(胚胎移植導管和輔助生殖穿刺取卵針)有明確的行標要求。如上文所述,國內輔助生殖類器械的制造商起步也較國外晚,產品成熟度和企業(yè)規(guī)模不如眾多進口品牌,國內注冊申報的技巧策略也處于初級階段,因此,輔助生殖類產品的注冊申報和審批過程仍需探索和磨合。

同時,從臨床評價路徑來看,Ⅱ類產品基本均已納入免臨床目錄,Ⅲ類產品也有相當一部分納入了該目錄。這為此類產品的注冊提供了極大的便利,不但節(jié)省了臨床試驗的費用和資源,更是為生產企業(yè)節(jié)約了設計開發(fā)中臨床確認階段的時間,加快了企業(yè)新產品上市的進程。

“過去因為我國注冊難度大,幾乎所有ART產品都需要臨床試驗,因此造成有些技術和產品在我國仍然用的或者說醫(yī)務工作者已經習慣用的仍然是上一代的�！陛o助生殖業(yè)內人士告訴動脈網,“但在2019年年底,國家豁免了部分ART產品的注冊臨床,加速了企業(yè)注冊進度,讓進口和國產品牌都受益。”

目前,國內有一些國產Ⅱ類ART產品的醫(yī)療器械注冊證,但是國產Ⅲ類液體類產品拿到國內批準的鳳毛麟角,且大多是豁免臨床之后獲批的。這些產品原本的市場基本被進口產品占領,亟須國產企業(yè)迎頭趕上。值得慶幸的是,成都艾偉孚自主研發(fā)的輔助生殖培養(yǎng)用油在2020年8月18日獲得NMPA頒發(fā)的Ⅲ類醫(yī)療器械注冊證,成為國內首個獲批的輔助生殖培養(yǎng)用油。無獨有偶,同樣在2021年1月22日,韋拓生物自主研發(fā)的玻璃化冷凍液也獲得NMPA頒發(fā)的Ⅲ類醫(yī)療器械注冊證,成為國產首個獲批的玻璃化冷凍液。

可以預見,隨著國家對ART部分器械臨床試驗的豁免,國內的ART相關器械耗材獲批上市進度將會大幅提升。不過這里值得注意的是,醫(yī)療器械的臨床相對醫(yī)藥顯得沒那么強制化,這可能導致一些醫(yī)療器械公司在法規(guī)未強制要求開展臨床試驗時,很難自主開展各種形式的自發(fā)試驗,產品雖已上市,但在搶占進口醫(yī)療器械市場份額時又會面臨一道新的門檻。

這或許除了需要國產品牌認可的市場教育外,還需要醫(yī)療器械廠商在自主研發(fā)上嚴于律己、精益求精。韋拓生物創(chuàng)始人林小貞強調,公司此次獲批的玻璃化冷凍液雖然國家沒有強制要求開展臨床(即只需要進行同品種醫(yī)療器械臨床試驗數據對比分析后,便可審批完成注冊上市),但公司也本著嚴謹的態(tài)度,也已經自主開展并在中國完成了臨床試驗;成都艾偉孚創(chuàng)始人嚴飛也告訴動脈網,該公司自主研發(fā)的全程胚胎培養(yǎng)液也在2020年獲得國內首個臨床試驗批件,相信堅持以滿足臨床真實需求為價值導向的產品,獲得臨床認可也只是時間問題。

歐美ART監(jiān)管政策帶來的思考

對我國監(jiān)管制度帶來的思考

對我國監(jiān)管制度帶來的思考

醫(yī)療器械標準是醫(yī)療器械研制、生產、經營、使用和監(jiān)督管理共同遵守的技術法規(guī),作為監(jiān)管的技術支撐,是注冊檢驗和技術審評的依據,是生產質量管理體系的合規(guī)性和監(jiān)督處罰的依據。醫(yī)療器械標準還與產業(yè)發(fā)展密切相關,能規(guī)范生產、檢驗等,降低成本,提高效率,而質量差的標準可能限制產業(yè)的發(fā)展,甚至引起混亂。

美國食品藥品管理局(FDA)是最早關注和實施ART相關醫(yī)療器械的安全性評價和監(jiān)督管理的機構。在美國聯邦法規(guī)(CFR)的21章中第884部分的G項明確了人類ART用醫(yī)療器械的分類和定義,在對該類產品的分類管理中,大多數的種類歸為Ⅱ類醫(yī)療器械(Class Ⅱ,special controls)與510k同類對比進行管理,該項針對不同類別的產品均提出了框架性的技術要求,如鼠胚試驗、內毒素檢測、滅菌確認、設計性能規(guī)范、生物相容性測試、標簽標識要求和臨床測試。

在美國的法規(guī)中,ART相關醫(yī)療器械被歸在婦產科器械中,與節(jié)育器械等其他的器械分開管理。

歐美對ART器械的監(jiān)管法規(guī)

在歐洲方面,目前歐盟通過醫(yī)療器械指令(MDD 93/42/EEC)對無源醫(yī)療器械進行管理。

2017年,歐盟官方期刊正式發(fā)布了歐盟醫(yī)療器械法規(guī)(簡稱:MDR)。MDR于2017年5月26日正式生效,原定經過3年的過渡期在2020年5月26日取代舊的醫(yī)療器械指令MDD。但由于受到新冠疫情的影響,歐盟不得不宣布將MDR推遲一年實施,即2021年5月26日。在此之前,無源醫(yī)療器械仍在MDD下監(jiān)管。

在MDD或MDR之外,歐盟于2012年出臺了《體外受精和輔助生殖技術產品的合格評價指南》為輔助生殖類醫(yī)療器械的合規(guī)提供指引。這個指南涵蓋了93/42/EEC附錄Ⅸ中與IVF和ART相關的醫(yī)療器械,從風險管理的角度對ART相關醫(yī)療器械進行管理．指南中強調IVF/ART產品的風險和危害程度與其產品的設計生產相關。

歐盟的法規(guī)(包括MDD和MDR)強調,對于醫(yī)療器械的負效應評估和可接受的風險/受益比的評估,必須立足于充分的臨床前評價和臨床數據評價,特別強調了產品上市后的臨床跟蹤。因為輔助生殖不良事件不一定發(fā)生在術后,也許會發(fā)生在胎兒出生后乃至更久,所以歐盟強調了醫(yī)療器械的警戒和臨床評價的可追溯性。

目前,MDR尚未正式實施,盡管有些公告機構只接收MDR下的認證申請,但是歐盟尚未發(fā)布相關的產品規(guī)范(PS,Product Specification),CE認證的策略和流程尚未成熟,尤其是含特別成分的輔助生殖類器械。

綜上所述,目前對輔助生殖類產品的監(jiān)管最成熟的是美國,他們不將此類產品納入最高監(jiān)管級別,上市的途徑只需經過常規(guī)的上市前通告510(k)即可;其次,對輔助生殖類產品的監(jiān)管最嚴的是歐盟新法規(guī)MDR,只要與配子或胚胎有直接接觸,均屬于Ⅲ類。這意味著除了液體類產品外,與配子或胚胎接觸的針、導管、培養(yǎng)皿之類的在中國被劃入Ⅱ類的無源產品也將被MDR劃到Ⅲ類中。

相較而言,中國對ART器械的監(jiān)管要求介于美國和歐盟之間,上市前流程雖沒有美國那么簡單,但大部分類型產品也沒有歐盟那么復雜,Ⅱ類產品較多,Ⅲ類產品也有相當一部分納入了免臨床目錄。不過相信,隨著國家對ART行業(yè)監(jiān)管的越來越完善,必將促進國產ART品牌的發(fā)展;而伴隨國家鼓勵生育趨勢的加劇,輔助生殖賽道也必將成為未來新的一個風口行業(yè)。

特別鳴謝:

艾偉孚創(chuàng)始人嚴飛

韋拓生物創(chuàng)始人林小貞

和卓生物、貝康醫(yī)療、億康基因的數據支持

作者:王嬋