2020年開年第一天，澤璟制藥在官方微信公眾號宣布了一條重磅消息：甲苯磺酸多納非尼（ 簡稱“多納非尼”）一線治療晚期肝細胞癌III期的臨床研究結(jié)果顯示，多納非尼達到預設的主要終點以及安全性結(jié)果。

更引發(fā)業(yè)界關(guān)注的是，在單藥頭對頭的“Battle”中，多納非尼顯示出相比索拉非尼（德國拜耳開發(fā)，全球首個批準用于晚期肝細胞癌的一線治療用藥）更優(yōu)的生存獲益和安全性。

換句話說，高一的多納非尼與已畢業(yè)的索拉非尼一同參加高考，但前者分數(shù)比后者高。

這對于澤璟制藥乃至國內(nèi)肝細胞癌用藥市場來說，無疑是一則振奮人心的消息，在一定程度上，也宣告了澤璟制藥的創(chuàng)新大戰(zhàn)“首戰(zhàn)告捷”。若多納非尼按照既定的步驟在2020年一季度申請NDA（新藥上市許可申請），其將有望成為國內(nèi)首個國產(chǎn)肝細胞癌一線藥物。

回歸到澤璟制藥這家企業(yè)，自2019年6月科創(chuàng)板上市申請獲受理之后便一直受到不小的關(guān)注。四年虧損超10億、氘代藥物“潛力股”、市場空間大……行業(yè)給澤璟制藥打出的標簽不在少數(shù)。這家成立僅11年的年輕企業(yè)也十分爭氣，其是科創(chuàng)板第一家未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)，也將成為推出國內(nèi)首個氘代藥物的玩家。

“尷尬”的多納非尼

澤璟制藥的豐富產(chǎn)品線常常為行業(yè)所稱道。目前，澤璟制藥正在開發(fā)11個創(chuàng)新藥物，其中有3個處于II/III期臨床試驗階段，2個處于I期臨床試驗階段，2個處于IND階段，還有4個處于臨床前研發(fā)階段。

這些產(chǎn)品線集中覆蓋在腫瘤、慢性肝病、血液疾病。而上文提到的多納非尼，是澤璟制藥最核心，也是進展最快的產(chǎn)品。

可以說，澤璟制藥選擇了一條極具前景，又極具挑戰(zhàn)性的賽道。

以多納非尼適應癥“肝細胞癌”為例，它是一種高死亡率的原發(fā)性肝癌，位于我國常見惡性腫瘤第四位，死亡率僅次于肺癌。數(shù)據(jù)顯示，在中國，原發(fā)性肝癌每年新發(fā)病人約有 46.2萬人，每年死亡人數(shù)達到42.2萬人。

這歸咎于肝細胞癌自身的特性。通常，肝細胞癌起病“低調(diào)”，早期甚至可能沒有任何癥狀或體征表現(xiàn)。大多數(shù)患者發(fā)病時，已經(jīng)處于肝癌局部晚期，或是已經(jīng)癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移，也很難通過手術(shù)去挽救病情。

這也給肝細胞癌的治療藥物研發(fā)帶來了困難，因此直至今日，全球范圍內(nèi)針對晚期肝細胞癌的治療藥物都屈指可數(shù)。目前，經(jīng)審批上市的晚期肝細胞癌一線靶向藥僅有兩款——德國拜耳的索拉非尼和日本衛(wèi)材的侖伐替尼。索拉非尼率先通過審批，并于2008年7月在中國獲得肝細胞癌的適應癥批準。

這對于彼時剛成立的澤璟制藥來說，無異于重金下注。它的考驗一方面來源于前方鮮有的先行者經(jīng)驗，另一方面還在于索拉非尼強勁的市場占有率。

相比十余年前，“無藥可用”的晚期肝癌患者一年生存率不足5%、平均壽命不足3個月，索拉非尼的出現(xiàn)，給他們帶來了極大的希望，也讓其持續(xù)穩(wěn)坐一線肝細胞癌靶向藥物治療的“王座”地位。2018年，索拉非尼在中國的銷售額為7.1億元，占一線肝細胞癌靶向治療藥物市場份額的87.7%。

更難的還在后面。在索拉非尼進入中國后的十年，侖伐替尼在中國獲批上市，其以低于索拉非尼的價格優(yōu)勢，分食了剩余不多的一線肝細胞癌靶向治療藥物市場份額。

2018年，侖伐替尼在中國的銷售收入1億元，占據(jù)一線肝細胞癌靶向治療藥物市場份額的12.3%。

相比較而言，侖伐替尼的中位總生存期與索拉非尼相近、客觀緩解率優(yōu)于索拉非尼，患者在費用方面壓力也相對小。不過，索拉非尼也存在其獨特的優(yōu)勢——2017年，其已經(jīng)被納入醫(yī)保目錄。

這讓多納非尼處在了一種尷尬境地。當市場被高度壟斷的時候，需要做到“同類最佳”，才有機會在國際巨頭的夾擊中殺出血路。

不僅如此，業(yè)界對于多納非尼上市后的期待，很大程度會落腳在治療晚期肝細胞癌的費用上。

在小分子靶向藥的產(chǎn)業(yè)鏈條上，患者是消費終端。患者的支付選擇很大程度上受到醫(yī)保的影響。對于價格相對較高的小分子靶向藥來說，納入醫(yī)保目錄對于提高藥物對患者的可及性、增加藥品收入有著重要意義。此外，因為腫瘤談判藥物不涉及藥占比，若能夠進入國家醫(yī)保目錄，則意味著多納非尼有了更迅速進入到醫(yī)院的渠道，也有了更大商業(yè)化前景。

從國家近年來針對小分子抗癌藥的諸多動作來看，多納非尼值得對此抱有希望。2018年，抗癌藥品準入專項談判納入17個抗癌藥物，其中，小分子靶向藥物達到12個，占總數(shù)的70.6%。

氘代藥：刀尖上起舞

“中國最缺的不是最新最貴的藥物，而是那些已經(jīng)在歐美廣泛使用而國內(nèi)絕大部分患者還很難獲得的新藥�！�2009年，澤璟制藥創(chuàng)始人盛澤林定調(diào)公司“首先開發(fā)針對中國市場的me-better新藥和高難度生物類似藥”，他的打法是通過氘代藥物進行創(chuàng)新。

目前，在澤璟制藥研發(fā)管線中，包括多納非尼、杰克替尼和奧卡替尼等小分子候選新藥都是屬于氘代藥。

簡單來說，氘代藥就是把藥物活性分子上的氫原子（H）替代為氘原子（D或2H），這一過程被稱為“氘代”。這樣看似“隨意”的替換，造就了氘代藥與其他新藥迥然不同的“江湖地位”。

有研究表明，對照藥物經(jīng)過氘代修飾后，氘代藥物可以實現(xiàn)改善藥物代謝的作用，包括延長藥物的半衰期、降低毒性或減少不良反應等。

比如多納非尼就是將索拉非尼分子上的一個甲基取代為三氘代甲基，從而形成全新藥物結(jié)構(gòu)，這個藥物與索拉非尼具有相似的分子結(jié)構(gòu)和作用機制，但是具有更佳的藥物代謝和藥代動力學特性。

也就是說，每一個氘代藥物的背后都存在一個“原型藥物”，但前者的藥物表現(xiàn)會優(yōu)于后者。

除多納非尼外，澤璟制藥的杰克替尼及奧卡替尼就是在吉利德的momelotinib和阿斯利康的奧希替尼基礎(chǔ)上的氘代產(chǎn)物，這兩款藥物目前多個適應癥都已經(jīng)進入臨床試驗。

氘代藥物不是陌生概念。早在20世紀60年代，科學家們就已經(jīng)開始研究氘代藥物可能具有不同于原藥的藥理作用產(chǎn)生興趣，但自2008年至今，全球經(jīng)過獲批上市的氘代藥物僅有丁苯那嗪一種。有行業(yè)人士分析，多納非尼極有可能憑借優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)成為全球第二個上市的氘代藥物。

然而，有多位醫(yī)藥領(lǐng)域投資人表示，氘代藥本身不具有太高的技術(shù)壁壘，無需被過度吹捧�！捌髽I(yè)從事氘代藥研發(fā)，體現(xiàn)的是其背后的商業(yè)策略�！�

這和氘代藥物的“專利問題”密切相關(guān)。在行業(yè)看來，氘代藥物是突破化合物的一大利器。氘代藥物是在原有化合物和晶體的基礎(chǔ)上進行升級創(chuàng)新，所研發(fā)出來的藥物能夠具備更好的藥效，在產(chǎn)品層面無疑是被認可的，但從另一角度來說，氘代藥也容易陷入專利糾葛。

在2017年，美國一家制藥公司Concert就把Incyte 的Alopecia Areata藥氘代后推上二期臨床，但后來卻收到來自Incyte的一紙侵權(quán)訴訟。雖然美國專利商標局在后來給出“不侵犯原藥專利”的判決結(jié)果，但對于全球諸多氘代藥研發(fā)企業(yè)來說，這可能始終是懸在頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍。

澤璟制藥也在招股書中提到，“氘代藥物涉及可能存在和對照藥物專利及其知識產(chǎn)權(quán)方面的訴訟，及其他索賠或法律程序的風險�！�

這樣看來，澤璟制藥選擇氘代藥研發(fā)似乎是在“刀尖上跳舞”。不過，資本似乎并不將其視為一顆定時炸彈。“投資方看重的是他們的創(chuàng)新思路，以及產(chǎn)品自身的優(yōu)越性。”盈科資本投資總監(jiān)王利軍稱。

作為澤璟制藥的B輪領(lǐng)投方，北極光創(chuàng)投看中的是氘代技術(shù)為企業(yè)爭取的商業(yè)競爭時間窗�！凹夹g(shù)本身并不是我們加注的最重要原因。”北極光創(chuàng)投執(zhí)行董事宋高廣對億歐大健康表示，“如果多納非尼盡快上市，預計能夠在中國擁有4-5年的商業(yè)化窗口，這是其從事氘代藥物研發(fā)的優(yōu)勢�！�

宋高廣預判的底氣來源于索拉非尼和侖伐替尼兩位先行者的專利期保護年限。據(jù)查，索拉非尼的晶型專利保護期2025年9月過期，而侖伐替尼的晶型專利保護期到2024年12月。

澤璟“自救”

盛澤林很清楚澤璟制藥未來將要面臨什么。

一旦索拉非尼和侖伐替尼的專利保護期到期，澤璟制藥進展最快的多納非尼面臨的將不再是兩位競爭者，而是大批仿制藥的“入侵”。

在澤璟制藥的招股書中也寫道：

多納非尼獲批上市銷售后，將與目前肝細胞癌一線治療藥物索拉非尼及侖伐替尼直接競爭，也將與索拉非尼及侖伐替尼各自專利到期后的仿制藥展開市場競爭。不僅如此，索拉非尼與侖伐替尼相比多納非尼可能會擁有先行者優(yōu)勢，這兩款產(chǎn)品市場教育與準入分銷都更為成熟， 可能會加劇多納非尼面臨的市場競爭。

前有“古人”，后有“追兵”。僅從當下來看，針對肝細胞癌的藥物中，還有卡博替尼、Keytruda等二線藥物，雷莫蘆單抗等針對索拉非尼耐藥的替代藥物，以及貝伐珠單抗等PD-L1藥物，都已被證明針對治療晚期肝癌患者有效。肝細胞癌用藥市場已經(jīng)十分熱鬧。

如果將目光放至澤璟制藥的財務數(shù)據(jù)，它或許也還需要努力。自2016年開始，澤璟制藥就處于持續(xù)虧損狀態(tài)，雖然這對于創(chuàng)新研發(fā)型公司來說比較“習以為�！保�但近三年連連下降的研發(fā)投入，顯然沒法給投資者交出一份滿意的答卷。

由藥物研發(fā)帶來的巨額投入，一定程度上可以從融資補充，但一家創(chuàng)新型藥物研發(fā)企業(yè)的研發(fā)投入，足以看出其對于自身產(chǎn)品的“誠意”。

這使得澤璟制藥在科創(chuàng)板上市前期一度被推上輿論的風口。有分析稱，雖然科創(chuàng)板允許未盈利企業(yè)上市，但澤璟制藥未來還需要投入大量資金用于臨床試驗、監(jiān)管審批、市場推廣、人員擴充等，資金壓力巨大，況且澤璟制藥的融資渠道也很單一。

隨著多納非尼提交上市審批的時間越來越近，澤璟制藥在原有研發(fā)投入壓力的基礎(chǔ)上，還將面臨來自產(chǎn)品銷售和市場占有率的壓力。

它也開始施策自救。首先是從產(chǎn)品線入手。澤璟制藥走的是化藥+生物藥的多元化組合打法路線，通過自行搭建的精準小分子藥物研發(fā)平臺及產(chǎn)業(yè)化和復雜重組蛋白新藥研發(fā)平臺，分別承載這兩類藥物的研發(fā)。同時，澤璟制藥也在推進氘代藥物新適應癥的臨床開發(fā)，以最大限度降低非氘代藥專利到期后仿制藥的競爭影響。

另一方面，其在2019年也頻頻與國內(nèi)藥企開展藥物聯(lián)用的臨床研究，探索更多藥物聯(lián)用的可能性。

2019年2月，君實PD-1與澤璟生物多納非尼聯(lián)合開發(fā)治療晚期肝細胞癌；5月，澤璟制藥又與基石藥業(yè)開展多靶點激酶抑制劑甲苯磺酸多納非尼聯(lián)合全人源全長抗PD-L1單抗CS1001治療晚期惡性腫瘤的臨床研究。

市場需求正在攀升。數(shù)據(jù)顯示，中國晚期肝細胞癌一線治療靶向藥市場規(guī)模由2014年的2.6億元增長至2018年的8.1億元。尤其是2018年索拉非尼進入醫(yī)保，曾拉動整體市場138%的巨幅增長。據(jù)Frost&Sullivan的預測，2030年肝細胞癌一線靶向藥市場的臨床可惠及人口滲透率將提升至43.2%，整體市場規(guī)模將達到160.7億元。

“2003年之后的十年，我們確實經(jīng)歷了非常困難的一段歷程，直到2013年前后，國家出臺了發(fā)展創(chuàng)新藥的諸多利好，我們才能夠有今天�！笔�澤林曾經(jīng)在2018年接受媒體采訪時感慨道。

進入2020年的中國創(chuàng)新藥，又躍升至一個全新的發(fā)展階段。雖然在小分子靶向治療藥物的研發(fā)以及技術(shù)方面，中國與國際水準相比依然存在一定差距，但可以看見，澤璟制藥在出腳時便已經(jīng)踩在了“巨人”的肩膀上，未來或許也能望見他人看不見的風景。