慢性心力衰竭（CHF，簡(jiǎn)稱“慢性心衰”）是由各種病因引起心室充盈和射血功能受損，最終導(dǎo)致心室泵血功能低下的疾病，它是冠心病、高血壓、心臟瓣膜病、糖尿病等疾病的嚴(yán)重和終末階段。這種被稱為“心臟病最后戰(zhàn)場(chǎng)”的疾病，發(fā)病率和致死率都極高，并且預(yù)后不良，已經(jīng)成為目前嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。

據(jù)估算，我國(guó)成年人心衰患病率為0.9%，全國(guó)共有超過(guò)1000萬(wàn)心衰患者，約50%患者在診斷5年后死亡，致死率是乳腺癌、腸癌等癌癥的2~3倍。此外，心衰是引發(fā)患者住院的最主要原因，患者平均每年住院2.4次，全球每年花費(fèi)在心衰上的資金為1080億美元，其中住院費(fèi)用占治療費(fèi)用的60%-70%。

由于心衰是多種病因造成的綜合征，治療難度非常大。一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，人們嘗試了各種方式強(qiáng)化壞死殘余心肌細(xì)胞收縮和舒張能力，也試著通過(guò)增加排尿、擴(kuò)張血管的辦法來(lái)減輕病變了的心臟的工作負(fù)荷，這些治療方案雖不完善，卻是心衰患者僅有的生命燈塔。

2017年11月25日，相繼橫掃美國(guó)和歐洲心衰治療市場(chǎng)后，諾華制藥的心衰新藥諾欣妥（沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片）正式在中國(guó)上市。諾欣妥是全球首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），為射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的慢性心衰（紐約心臟病協(xié)會(huì)NYHA II~IV級(jí)，LVEF≤40%）患者提供了全新治療選擇。

作為近10年來(lái)上市的唯一一款針對(duì)收縮性心衰的新藥，諾欣妥甫一上市就顯示出成為重磅炸彈的潛質(zhì)。諾華制藥季度財(cái)報(bào)顯示，2017年第二季度諾欣妥銷售額達(dá)1.1億美元。此外，Elevatepharm 關(guān)于諾欣妥銷售額預(yù)測(cè)顯示，2022年諾欣妥的銷售額將達(dá)48.81億美元，有望成為心臟病藥物市場(chǎng)的Top1。

2019年，沙庫(kù)巴曲纈沙坦獲得歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心衰協(xié)會(huì)專家共識(shí)，被推薦用于新發(fā)心衰及心衰住院患者一線治療。

諾欣妥治療慢性心衰的原理主要是通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）中的血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶（NEP），發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和尿鈉排泄等作用。與傳統(tǒng)治療方案并無(wú)本質(zhì)差異，只是效果更加顯著。

實(shí)際上，傳統(tǒng)心衰治療的“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”三板斧并不會(huì)改善心肌細(xì)胞壞死現(xiàn)狀，患者只是在稍舒適的身體狀態(tài)下等待心臟徹底衰竭，并誘發(fā)各臟器衰竭和死亡。

動(dòng)物模型構(gòu)建中偶然觀察到的心肌細(xì)胞修復(fù)

上世紀(jì)90年初，美國(guó)毒理學(xué)院院士康裕建教授在一次構(gòu)建心臟毒理研究動(dòng)物模型的過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)，有幾只按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)會(huì)死于心衰的小白鼠并沒(méi)有如期死去，反而出現(xiàn)了存活狀況更好的趨勢(shì)。反復(fù)檢查和測(cè)試實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)后，康裕建教授發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)鼠“逆天改命”的原因在于誤服了高含銅飼料。

進(jìn)一步解剖實(shí)驗(yàn)鼠后，康裕建教授得到一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)徹底改變了他對(duì)于心衰治療的認(rèn)知，也成為他一項(xiàng)持續(xù)長(zhǎng)達(dá)30年全新研究的開始。康教授發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)鼠壞死的心肌細(xì)胞出現(xiàn)了修復(fù)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)無(wú)疑是顛覆性的，“我們當(dāng)時(shí)就猜測(cè)，銅離子或許與心肌細(xì)胞修復(fù)具有一定相關(guān)性�！�

在后來(lái)的大量研究中，研究人員逐步找到了銅代謝、銅跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、如何參與細(xì)胞的調(diào)控與表達(dá)機(jī)制，進(jìn)一步明確了銅離子與心肌細(xì)胞修復(fù)間的這種相關(guān)性的生物學(xué)基礎(chǔ)�？翟＝ń淌诎l(fā)現(xiàn)，銅離子與心肌細(xì)胞修復(fù)間的相關(guān)性與低氧誘導(dǎo)因子（HIF）相關(guān)。

HIF在上世紀(jì)90年代被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這些科學(xué)家因此獲得了2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。HIF是一個(gè)機(jī)體用于缺氧調(diào)控警戒的核蛋白體，當(dāng)細(xì)胞供氧狀態(tài)正常，HIF會(huì)自動(dòng)代謝掉；一旦感知到細(xì)胞缺氧，HIF會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控DNA表達(dá)。試圖改善缺氧的狀態(tài)

不過(guò)，康教授研究動(dòng)物缺血性損傷模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，缺血狀態(tài)導(dǎo)致了HIF上調(diào)，但其下游的銅依賴蛋白表達(dá)并沒(méi)有上調(diào)。而這些銅依賴蛋白大部分與血管新生有關(guān)，也和纖維化、干細(xì)胞歸巢相關(guān)。一旦補(bǔ)充進(jìn)足夠的銅離子，銅依賴蛋白水平都出現(xiàn)了相應(yīng)上調(diào)，研究人員在缺血性損傷的動(dòng)物模型上觀察到了去纖維化、血管新生、干細(xì)胞歸巢等生物學(xué)現(xiàn)象。

動(dòng)物器官或許都具有自我修復(fù)能力

康裕建教授決定將銅離子與心肌細(xì)胞修復(fù)相關(guān)性的研究轉(zhuǎn)移到在大型動(dòng)物上繼續(xù)開展。2008年，康教授回國(guó)，受聘成為華西醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)研究中心主任，逐漸組建起近80人團(tuán)隊(duì)，著手包括銅離子與心肌細(xì)胞修復(fù)相關(guān)性在內(nèi)的細(xì)胞機(jī)制研究。

將實(shí)驗(yàn)室的研究成果轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用，是康裕建教授回國(guó)一個(gè)很重要的目標(biāo)。不過(guò)，從頭開始做一款新藥的難度甚至是數(shù)倍于發(fā)生在大藥企中的常規(guī)新藥研發(fā)。

康教授團(tuán)隊(duì)碰到的第一個(gè)困難是構(gòu)建符合條件的心肌缺血性損傷動(dòng)物模型。與傳統(tǒng)的心肌缺血再灌注動(dòng)物模型主要限制心臟供血不同，在心肌缺血性損傷動(dòng)物模型中，研究者需要準(zhǔn)確掌握限制心臟供血的時(shí)間和血管分支，讓動(dòng)物心臟特定區(qū)域心肌壞死的同時(shí)，保障動(dòng)物穩(wěn)定存活。

“心肌壞死面積不能太小，否則機(jī)體自動(dòng)就修復(fù)了；壞死面積也不能過(guò)大，否則實(shí)驗(yàn)猴會(huì)死�！笨翟＝ń淌诮榻B說(shuō)。沒(méi)有先例可供參照，構(gòu)建這樣動(dòng)物模型難度極大�！翱煽康膭�(dòng)物模型是獲得可靠實(shí)驗(yàn)結(jié)論的基礎(chǔ)�！笨翟＝ń淌趫F(tuán)隊(duì)耗時(shí)3年，試用70多只實(shí)驗(yàn)猴以后，終于將動(dòng)物模型構(gòu)建起來(lái)，并啟動(dòng)干預(yù)步驟。研究人員發(fā)現(xiàn)，銅離子的介入可以讓實(shí)驗(yàn)猴損傷區(qū)域瘢痕減少20%左右。

康裕建教授團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上提出了再生醫(yī)學(xué)的全新理論：人體任何組織都具備自我修復(fù)能力。通過(guò)重建損傷信號(hào)，可以重啟組織的自我修復(fù)。通過(guò)自我修復(fù)，達(dá)到治療退行性疾病的目的。對(duì)多種老年，慢性缺血性損傷有廣泛的應(yīng)用前景。

基于扎實(shí)的前期研究，心衰新藥即將進(jìn)入II期臨床

2014年，康裕建教授聯(lián)合陳曉鐘先生開始創(chuàng)立因諾生物，2017年成立北京因諾瑞康生物醫(yī)藥公司（簡(jiǎn)稱“因諾生物”），致力于康教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于重建損傷信號(hào)以重啟組織自我修復(fù)前期研究的成果轉(zhuǎn)化。陳曉鐘先生從事臨床醫(yī)療多年，醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域20多年，對(duì)中國(guó)醫(yī)療行業(yè)有深入了解，熟悉資本市場(chǎng)。

因諾生物為康教授團(tuán)隊(duì)前期研究成果構(gòu)建了復(fù)雜的專利壁壘，銅離子重啟心肌細(xì)胞修復(fù)的理論距離成藥只差一個(gè)合適的遞呈分子。多次試驗(yàn)后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一款與銅代謝相關(guān)的罕見病小分子藥物在一定劑量之下能夠?qū)崿F(xiàn)銅離子靶向遞呈。盡管尚未在國(guó)內(nèi)上市，這款小分子化合物已經(jīng)過(guò)了專利保護(hù)期，因諾生物按照新適應(yīng)癥和使用劑量申請(qǐng)了專利，作為代號(hào)INL1的在研藥物。

團(tuán)隊(duì)耗時(shí)耗力的前期研究并沒(méi)有被辜負(fù)。目前，美國(guó)FDA已經(jīng)允許因諾生物將這一小分子開展臨床試驗(yàn)，“FDA給予我們的研究很高的評(píng)價(jià)，他們認(rèn)可了INL1的再生修復(fù)機(jī)制，除了一個(gè)二期臨床試驗(yàn)外，還希望我們?cè)囉眠@種藥物去修復(fù)各種病因造成的心肌細(xì)胞損傷。所以史無(wú)前例允許我們對(duì)所有心臟相關(guān)的疾病進(jìn)行探索性的臨床試驗(yàn)�！标悤早娤壬�告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

恰逢其時(shí)的順勢(shì)而為恰逢

陳曉鐘先生指出，心衰是非常難的領(lǐng)域，制藥界把心衰和AZ 并列為高難領(lǐng)域，“因諾生物基于自己30年的基礎(chǔ)研究，才敢于挺進(jìn)這個(gè)領(lǐng)域，我們有相當(dāng)?shù)陌盐蘸统浞值臏?zhǔn)備�！�

勇者的前行等來(lái)了好運(yùn)氣。2019年7月FDA修改了心衰終點(diǎn)指南，給予心衰這類致死性疾病患者生活質(zhì)量改善更多，不再?gòu)?qiáng)調(diào)全因死亡率改善，而是在藥物安全前提下，將患者癥狀改善作為產(chǎn)品能否上市的主要依據(jù)�！斑@個(gè)改變大大的降低了難度，對(duì)于正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的因諾生物來(lái)說(shuō)是重大利好�！标悤早娤壬�表示。

目前，因諾生物正在美國(guó)招募射血分?jǐn)?shù)下降型心衰患者，以完成INL1的II期臨床試驗(yàn)�！癐NL1的II期臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組200例患者，將在2年內(nèi)完成，”陳曉鐘博士表示，“如果II期臨床數(shù)據(jù)足夠好，我們可以直接申請(qǐng)INL1有條件上市。”

同時(shí)，因諾生物已經(jīng)申報(bào)INL1的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2020年二季度將在國(guó)內(nèi)開展50~100例患者的II期臨床試驗(yàn)。此外，因諾生物還計(jì)劃在近期中發(fā)起多項(xiàng)針對(duì)心肌纖維化，心肌病理性肥大等臨床目前難以解決的致死性心臟疾病的探索性實(shí)驗(yàn)。

據(jù)透露，因諾生物啟動(dòng)了7000萬(wàn)至1.2億人民幣的A+輪融資，資金將主要用于INL1的II期臨床試驗(yàn)和團(tuán)隊(duì)關(guān)鍵崗位人員擴(kuò)增。