2019年11月6日,PathAI宣布完成1500萬美元B+輪融資,而今年4月也剛完成6000萬美元B輪融資。本次融資由LabCorp領投,默克全球健康創(chuàng)新基金(Merck GHIF)和百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)跟投。此次融資資金將被用于擴大人工智能診療技術的臨床應用,并加強公司團隊的臨床開發(fā)能力。PathAI將繼續(xù)專注癌癥治療領域,為患者提供新的療法。

PathAI成立于2016年,專注于開發(fā)AI驅動的病理學研究工具,利用人工智能改進癌癥診斷技術。自成立以來,PathAI的獲投總額已超過9000萬美元。整個AI+病理在2019也迎來了投資熱潮,截止11月,融資事件數(shù)已經(jīng)達到14起,比2018年增加27%。

對于數(shù)字病理行業(yè)來說,11月6日或許是個黃道吉日。也是在這一天,AI+數(shù)字病理的代表企業(yè)Proscia的Concentriq Dx解決方案也通過了歐盟CE認證。

不僅如此,美國數(shù)字病理學初創(chuàng)公司Paige.AI旗下利用AI診斷癌癥的平臺在今年3月剛剛獲得了FDA授予的“突破性設備”稱號。

這一切都顯示,數(shù)字病理在最近迎來了一個春天。動脈網(wǎng)也對這一領域的最新進展進行了整理。

從病理到數(shù)字病理,再到AI+數(shù)字病理

病理學被“現(xiàn)代醫(yī)學之父”威廉·奧斯勒稱為“醫(yī)學之本”,而病理醫(yī)生被認為是“醫(yī)生的醫(yī)生”。病理學的含金量自然不言而喻,其診斷的準確與否直接影響患者的健康和命運。

數(shù)字病理(Digital Pathology)是指將計算機和網(wǎng)絡應用于病理學領域,將現(xiàn)代數(shù)字系統(tǒng)與傳統(tǒng)光學放大裝置有機結合的技術。它通過全自動顯微鏡或光學放大系統(tǒng)掃描采集得到高分辨數(shù)字圖像,再應用計算機對得到的圖像自動進行高精度多視野無縫隙拼接和處理,獲得優(yōu)質的可視化數(shù)據(jù),以應用于病理學的各個領域。

圖片來自《J Pathol Inform》

利用高通量的自動化數(shù)字病理掃描儀可以在明亮的視野或熒光條件下以與顯微鏡相當?shù)姆糯蟊稊?shù)捕獲整個玻璃載玻片,也可以使用專用的數(shù)字病理軟件通過網(wǎng)絡共享數(shù)字切片。自動化的圖像分析工具也可用于協(xié)助組織切片內(nèi)生物標志物表達的解釋和定量。

數(shù)字病理的歷史可以追溯到100年前,當時首次使用專用設備將顯微鏡下的圖像捕獲到膠片上。將顯微鏡圖像傳輸?shù)竭h程設備的電子病理也已經(jīng)存在了將近50年——1965年,Prewitt和Mendelsohn將顯微鏡下的光學影像進行掃描,并以數(shù)字化方式重建出來。不過,當時的數(shù)字顯微鏡價格高達30萬美元,且需要差不多一天的時間才能掃描完一張玻片,幾乎不具有太多的實用性。

直到過去十年,隨著全切片成像(WSI,Whole Slide Image)技術、軟件接口及網(wǎng)絡的進步,數(shù)字病理學才開始經(jīng)歷真正的數(shù)字化轉變,被完全整合到病理學工作流程中。相較以往,數(shù)字病理為病理醫(yī)生提供了清晰度更高、具有一致性且更易操作的圖像,使他們能夠快速通過遠程參與評估和協(xié)作,從而提高效率和生產(chǎn)率。

全切片成像是數(shù)字病理中的重要一環(huán)。當前用于全切片成像數(shù)據(jù)管理的軟件系統(tǒng)和方法來自上世紀九十年代,其最初的動機是分析、可視化及查詢衛(wèi)星遙測獲得的超大規(guī)模數(shù)據(jù)。利用這一軟件系統(tǒng),由衛(wèi)星采集的超大規(guī)模原始數(shù)據(jù)可與合適的地理空間區(qū)域關聯(lián),與空間有關的數(shù)據(jù)可加以匯總并可生成有用的數(shù)據(jù)。

在此背景下,當時還在馬里蘭大學帕克分校的Saltz博士帶領的小組研發(fā)出活動數(shù)據(jù)存儲庫系統(tǒng)(ADR,Active Data Repository),可以優(yōu)化存儲,從而對超大規(guī)模的多維數(shù)據(jù)進行聯(lián)合檢索和處理。這項成果獲得了美國國家科學基金會大挑戰(zhàn)獎。

此時,杜克大學病理學主席Sal Pizzo正在考慮在解剖病理學中使用計算機來替代顯微鏡。在與Sal Pizzo討論后,Saltz博士意識到這項用于處理地球遙測數(shù)據(jù)的技術也可以用于處理病理學中全切片成像生成的超大規(guī)模數(shù)據(jù)集。這也為接下來虛擬顯微鏡的研發(fā)奠定了基礎。

1996年,Saltz博士開始虛擬顯微鏡的研究項目時,全切片掃描儀還沒有問世。只能通過將顯微鏡掃描獲得的成像一片片拼接起來。雖然James Bacus在1994年便開始設計全切片成像病理掃描儀,但直到1997年,他創(chuàng)立的BLI(Bacus Laboratoties Inc.)才發(fā)布了第一臺全切片成像病理掃描儀。

2006年,奧林巴斯宣布收購BLI,將奧林巴斯在顯微鏡硬件上的專長與BLI賴以成名的全切片成像虛擬顯微鏡技術相結合,打造出了實驗室急需的一站式成像方案。

另外一家值得一提的公司是InterScope Technologies,它在1998年由Michael Becich博士等人與匹茲堡大學醫(yī)學中心合建。在多次并購后,最終在2007年被卡爾·蔡司收入囊中。

如今的全切片成像系統(tǒng)已經(jīng)成為了光學器件、機器人和計算機的集大成者。這類設備通常包括帶有一個或多個物鏡的顯微鏡、用于掃描獲取顯微鏡成像的數(shù)碼相機或機器人、包括顯示器在內(nèi)的工作站以及許多其他部件。

盡管全切片成像技術的進展很快,但在臨床實踐中采用全切片成像技術的速度相對慢很多。技術、文化、金融以及監(jiān)管等多方面因素是造成這一局面的主要原因。尤其在監(jiān)管上,FDA將AI輔助診斷劃為Ⅲ類設備,意味著這類產(chǎn)品需要經(jīng)過嚴格的臨床程序才可獲批。

圖片來自《Nature》

一直到2017年4月,飛利浦用于外科病理學初步診斷的IntelliSite Pathology Solution才成為首款獲得FDA證的全切片成像整體系統(tǒng)。這也為其他創(chuàng)新性病理設備通過FDA認證鋪平了道路。越來越多的病理機構開始考慮更換設備,快速增長的市場使得越來越多的AI公司開始嘗試用AI來重構數(shù)字病理。

在公開的報道中,全切片數(shù)字成像的首次應用起于2018年Mukhopadhyay等人的一項實驗,他對全切片數(shù)字成像和常規(guī)顯微鏡的診斷性能進行了首次大規(guī)模的盲測比較。這次實驗包括來自1,992名不同腫瘤類型的患者的標本,由16名外科病理學家分別通過全切片數(shù)字成像和傳統(tǒng)顯微鏡進行盲測比對。測試表明,全切片數(shù)字成像的主要診斷性能不遜于傳統(tǒng)基于顯微鏡的方法。

值得一提的是,全切片成像技術也促進了通用歸檔技術(VNA,Vendor-Neutral Archive,也被翻譯為供應商中立歸檔)的發(fā)展。這項技術為醫(yī)用圖像的存儲歸檔提供了標準的接口和格式,即使這些圖像來自不同品牌的成像系統(tǒng)。

這就使得用戶可以通過VNA來輕松訪問不同品牌的PACS(Picture Archiving and Communication Systems)系統(tǒng)。在以往,不同品牌的PACS具有各自獨特的格式和接口,彼此之間無法兼容,需要進行繁瑣的轉換才可以訪問。

因為商業(yè)利益的原因,各個品牌傾向于打造封閉式的生態(tài),使用獨有的協(xié)議和接口,這也導致了醫(yī)療機構中的一個個“數(shù)據(jù)孤島”。

盡管VNA理論上可以兼容所有醫(yī)療圖像接口和格式,但實際的情況與理想中還有一些差距。目前,仍然沒有任何VNA可以處理所有的圖像格式類型對接所有的圖像系統(tǒng)接口并處理圖像格式。與此同時,VNA的定義仍然存在一些爭議,在有的圈子里,VNA被認為與PACS相當。

無論如何,隨著越來越多的企業(yè)開始兼容VNA,它的未來還是相當值得期待的。

AI將重構數(shù)字病理

盡管數(shù)字病理在過去十年有了明顯的進步,成像速度、質量以及使用便利都有了巨大的提高,但最終診斷依然需要病理醫(yī)生的判斷。這本身就是一個巨大的問題。

根據(jù)相關統(tǒng)計,目前我國有執(zhí)照的病理科醫(yī)生接近1萬人。按照國家衛(wèi)健委每100張病床配備1至2名病理科醫(yī)師的配置要求計算,病理醫(yī)生缺口高達9萬人。無疑,每個病理醫(yī)生都承擔了5-10倍的常規(guī)工作量,誤診、漏診也就在所難免。

不光是我國,發(fā)達國家同樣遇到了這一難題。根據(jù)JAMA Network Open發(fā)布的《Trends in the US and Canadian Pathologist Workforces From 2007 to 2017》一文的統(tǒng)計,2007至2017年間,美國病理醫(yī)生的絕對數(shù)量從15568人下降到12839人;相對數(shù)量也直線下降,每10萬人中病理醫(yī)生的數(shù)量從5.16人下降到3.94人。根據(jù)每年新增癌癥病例進行調整后,美國病理醫(yī)生的診斷工作量增加41.73%,說明美國病理醫(yī)生處于短缺,且短缺程度與日俱增。

制約病理醫(yī)生資源發(fā)展的因素不僅僅是龐大的工作量,工作壓力大、工作環(huán)境差、收入待遇低、培養(yǎng)周期長等因素都嚴重影響了病理教學師資。全世界的病理醫(yī)師新生力量呈現(xiàn)“斷崖式”短缺。

病理學主要依賴顯微鏡下人眼的觀察。通過人眼辨識癌細胞,基于其細胞核、細胞質和細胞膜等明顯相似特性(顏色、密度和大小形狀等)及其區(qū)域邊界的細微變化特征進行判斷。在數(shù)字切片問世前,醫(yī)生需要長期觀察顯微鏡,工作量之大可想而知。

數(shù)字切片則是由離散像素組成的圖像,各種特征可以在顯示器上準確計算出來。這一技術的確大大方便了病理醫(yī)生的審片。盡管如此,一張合格的病理玻片最少包含5000個細胞,多則幾萬個細胞。對于病理醫(yī)生來說,區(qū)別是從顯微鏡上尋找目標轉變?yōu)樵陲@示器上尋找目標,一百步笑五十步而已。

AI技術的引入可以極大程度地解決這個問題。有深度學習支撐的人工智能能夠以迅速、標準化的方式處理醫(yī)學影像,對可疑影像進行勾畫、渲染,并以結構化的語言提出建議。

這些工作精力消耗大,重復性高,而AI不受制于工作性質。實踐證明,在AI的幫助下,病理醫(yī)生不僅可以提高診斷效率、減輕工作量;還能改善病理醫(yī)生工作環(huán)境,最終降低誤診、漏診率。

AI在數(shù)字病理中的應用與其在其他醫(yī)療影像領域的應用方式并無本質區(qū)別。這需要多位病理專家進行高質量標注,確保模型可以對各種病變細胞的形態(tài)進行充分的學習。基于這些圖像塊級別的標注,AI模型先對樣本進行初步分類,高效區(qū)分陽性細胞密度較高的樣本。

然后,AI模型再進一步對陽性細胞進行精準識別,確保在陽性細胞密度較低的樣本上仍能獲取準確的輔助判讀結果。為確保結果無誤,AI還需一并選取一系列可疑的局部視野,交由病理醫(yī)生最終復閱。

AI在哪些方面可以為數(shù)字病理賦能?

目前,人工智能技術在病理學中應用廣泛,定量分析為病理診斷提供了一系列定量化指標,彌補了醫(yī)生主觀經(jīng)驗中的不可預測因素,提高了病情診斷的準確性。除了病理診斷,乳腺癌、宮頸癌等早癌篩查以及病理與新藥研發(fā)等領域也成為了數(shù)字病理+AI的布局重點。

輔助病理診斷

正如前面所說,病理診斷是疾病診斷中的“金標準”。尤其是在腫瘤確診中,病理診斷極其重要。基本上可以說,病理科診斷水平很大程度上決定了醫(yī)院診療水平。通常疾病的第一份診斷報告都出自病理診斷。因此,醫(yī)生對于患者做出的治療措施,80%受病理學報告的影響。

數(shù)字顯微設備可以對整張病理切片進行高質量全數(shù)字化掃描,形成數(shù)字切片后經(jīng)AI實現(xiàn)動態(tài)觀察和輔助診斷,篩除大量陰性數(shù)據(jù),降低病理醫(yī)生的閱片量。使其可以花更多的時間在疑似陽性的數(shù)據(jù)及更棘手的病例上。

懷疑存在腫瘤的患者,不論疾病的具體癥狀是表現(xiàn)出良性特征還是惡性特征,都可進行數(shù)字病理檢查。除腫瘤外,一些特殊的疾病如結核;以及特殊的變態(tài)反應性疾病比如一些腎炎、腎病也可通過數(shù)字病理檢查來輔助診斷。

在這個應用方向上,國內(nèi)從事影像數(shù)據(jù)分析的AI企業(yè)幾乎都有所涉足。包括透徹影像、深思考和迪英加都是其中的典型代表。

當然,不要忘記器械巨頭們。相比單獨設計的用于解析病理影像的AI軟件系統(tǒng),從一開始就軟硬結合,在影像采集時就植入AI顯然是更好的選擇。傳統(tǒng)的器械巨頭以及如Leica Biosystems和卡爾·蔡司這樣依靠光學器件在病理領域具有較強話語權的企業(yè)都有相應的布局。我國的福怡股份和智影醫(yī)療也是其中的代表。

新藥研發(fā)

利用病理數(shù)據(jù)不光可以進行診斷,也可以用于分析新藥效果,從而幫助新藥研發(fā)。在沒有AI前,只能憑借研究人員的感覺大致估量病變的范圍,無法對病理切片進行定量分析。AI的出現(xiàn)使組織細胞的精準計數(shù)成為可能。

借助AI的幫助,研究人員能夠迅速精確地獲取一段時間內(nèi)切片的病變細胞數(shù)量、程度的數(shù)目及變化情況,從而觀察出臨床實驗中的新藥對病灶會產(chǎn)生何種影響。更進一步,研究人員可以利用AI觀察動物受藥后的組織細胞變化狀況,從而更加精確地指導藥物研發(fā)。

Reveal Biosciences、PathAI以及我國的知識視覺和志諾維思都是這一領域的代表。

第三方醫(yī)學檢查中心

第三方病理檢查機構在發(fā)達國家已經(jīng)相當成熟,在我國還是一個新興事物。根據(jù)2017年的數(shù)據(jù),我國獨立醫(yī)學檢驗實驗室的市場份額占整體醫(yī)學檢驗市場規(guī)模不足5%;相較之下,日本、歐洲和美國的這一比例分別高達67%、50%和35%。據(jù)美國LabCrop年報數(shù)據(jù)顯示,2016年,美國臨床實驗室檢測行業(yè)的收入高達80億美元。

正因為此,衛(wèi)計委在2017年8月批準了5類可由第三方獨立設置的醫(yī)療機構,包括醫(yī)學檢驗實驗室、病理診斷中心、醫(yī)學影像診斷中心、血液透析中心和安寧療護中心,并允許社會力量投資,連鎖化集團化運營。這使其成為國家實現(xiàn)分級診療、促進公立醫(yī)院改革的重要手段,同時也是社會資本進入醫(yī)療行業(yè)的重要落地形式。

人工智能技術和云病理平臺在最近的大量應用則有望提升第三方醫(yī)學檢測中心的醫(yī)療實力,從而加速第三方病理診斷中心的發(fā)展。這一模式使得遠程病理診斷更加方便,使數(shù)字病理從“概念上”的遠程醫(yī)療逐漸過渡到實際應用中,從而緩解基層醫(yī)療機構病理檢驗力量薄弱的現(xiàn)狀。

如今,國內(nèi)已有多家大型企業(yè)借助云平臺將AI病理診斷技術輸出于國內(nèi)外的醫(yī)學檢測中心。由衛(wèi)生部門及醫(yī)聯(lián)體主導的國內(nèi)遠程病理診斷平臺包括中國數(shù)字病理遠程診斷與質控平臺、河南省遠程病理會診平臺、寧波市臨床病理診斷中心等。

第三方檢驗機構也紛紛大力發(fā)展遠程病理診斷平臺,如南方醫(yī)科大學,廣州華銀醫(yī)學檢驗中心,金域病理會診中心、迪安遠程病理會診中心、衡道醫(yī)學和蘭丁高科都專注在這一領域。

資本市場愈發(fā)認可AI+數(shù)字病理

近年來,將AI與數(shù)字病理相結合的企業(yè)越來越多。雖然無論從融資額度還是輪次上,AI+數(shù)字病理都無法與火熱的AI+醫(yī)療影像相比,但仍然呈現(xiàn)出可喜的上升趨勢。

根據(jù)動脈網(wǎng)知識庫的信息整理,最近3年間總共有33起該行業(yè)的融資事件,且呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢。

2017年和2018年該領域分別有8起和11起融資事件。而截止到2019年11月,已經(jīng)發(fā)生14起AI+病理的融資事件,熱度可見一斑。

監(jiān)管認證在這兩年的歷史性突破應該是其中一個主要的原因。2017年,FDA決定將與醫(yī)療影像結合的AI輔助診斷軟件系統(tǒng)由Ⅲ類醫(yī)療設備調整為Ⅱ類醫(yī)療設備,降低了準入門檻,這大大促進了行業(yè)的發(fā)展。

2017年4月,飛利浦的IntelliSite Pathology Solution成為首款獲得FDA證的WSI整體系統(tǒng),用于外科病理學的初步診斷。

2019年4月,從紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSKCC)孵化而出,成立剛一年多時間的Paige.AI借助與MSKCC的合作結出了碩果——Paige.AI的AI癌癥診斷解決方案獲得了FDA授予的“突破性設備”稱號。這也是FDA首次批準將AI用于癌癥診斷服務。

隨后,在2019年5月,英國腎臟疾病AI診斷公司RenalityixAI的KidneyIntelX也被FDA授予突破性設備稱號,成為市面上第一個獲此殊榮的的腎病AI診斷系統(tǒng)。

而在剛剛過去的2019年11月,Proscia用于輔助診斷的Concentriq Dx解決方案也獲得了歐盟CE認證。

可以說,越來越多的AI+數(shù)字病理設備獲批,使得資本市場更具信心。

我國雖然目前還沒有一個AI輔助診斷的方案獲批,但監(jiān)管部門也一直在為此緊鑼密鼓地準備著。2018年11月,國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心就曾公開向境內(nèi)、外征集從事人工智能醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)信息。這里的“人工智能醫(yī)療器械”特指在產(chǎn)品的工作流程優(yōu)化、數(shù)據(jù)處理和輔助診斷等方面采用“新一代人工智能技術”的醫(yī)療器械。其中,“新一代人工智能技術”就是指以深度學習、神經(jīng)網(wǎng)絡為代表的采用數(shù)據(jù)驅動方式訓練算法的技術。

隨后,2019年2月,國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心又發(fā)布《深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點(征求意見稿)》并公開征求意見,也意味著三類AI醫(yī)療器械的審評標準已離落地不遠,產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策瓶頸有望被打破。

但是,站在監(jiān)管部門的立場,AI算法相比單個醫(yī)生,其誤診對患者的傷害范圍要廣泛得多,甚至可能引發(fā)醫(yī)源性風險。因此,當人工智能算法在臨床實踐中應用時,就更需要系統(tǒng)的調試、審計、廣泛的模擬和驗證,以及前瞻性的審查。尤其需要解決AI決策流程的不可解釋性——畢竟,單純概率云下的黑箱運算是無法臨床應用的。

這個問題在今年也得到了改善。2019年5月,迪英加科技CEO楊林所率領的團隊在《Nature Machine Intelligence》上發(fā)布了名為《Pathologist-level Interpretable Whole-slide Cancer Diagnosis with Deep Learning》的論文,提出了一項用于AI病理診斷解釋的方案。

在文章所描述的實驗之中,研究人員運用AI技術對病理切片進行分析處理,并同時給出AI分析的依據(jù)。這是全球首篇發(fā)表在自然子刊上的關于討論病理圖像分析中的人工智能可解釋性問題的專著。

這次實驗為人工智能的審批提供了新的思路。雖然現(xiàn)階段的人工智能仍不具備推理能力,但通過將醫(yī)生的推理步驟模塊化,從而模擬推理的過程。同時,實驗中的文字匹配過程是按照WHO標準并具有嚴格依據(jù)。因此,與常見基于多樣本深度學習生成的勾畫不同,這次實驗的每一個步驟都可由AI提供決策依據(jù)。

雖然本次實驗仍然存在一些不足。但對于監(jiān)管部門對于AI的監(jiān)管提供了全新的思路。我們想先這次實驗對于行業(yè)的影響或許很快就會在監(jiān)管審批上展現(xiàn)出來。

寫在最后

隨著全數(shù)字切片的出現(xiàn),以及隨之而來的AI輔助診斷的引入,基于AI的數(shù)字病理技術正在全世界蓬勃發(fā)展。盡管在監(jiān)管、支付和部署等方面還有不足,病理學和腫瘤學領域的醫(yī)療人員對這些技術開發(fā)和使用的興趣與日俱增。

盡管存在挑戰(zhàn),將AI與數(shù)字病理進行結合已經(jīng)成為不可阻擋的的趨勢。在過去的幾年里,世界各地的醫(yī)療機構已經(jīng)或正在將整個病理工作流程數(shù)字化。2017年,飛利浦全切片整體系統(tǒng)通過FDA認證是數(shù)字病理即將進入大規(guī)模應用的重要標志。

未來的病理科將首先利用數(shù)字切片掃描儀,將病理科所有常規(guī)切片全部制作成數(shù)字切片整合進入日常工作流,通過AI輔助實現(xiàn)數(shù)字切片首診;并結合互聯(lián)網(wǎng)形成區(qū)域性病理云平臺,在病理云平臺上利用人工智能產(chǎn)品實現(xiàn)計算機輔助病理診斷,進一步提高基層病理醫(yī)生診斷效率與準確性。

因此,AI方法將成為分析和解釋這些大量數(shù)據(jù)的關鍵,并在此過程中幫助病理學這個古老的行業(yè)重獲新生。